Fármaco experimental bloquea los efectos similares a la psicosis del THC en ratones

Los científicos saben desde hace tiempo que el tetrahidrocannabinol, más conocido como THC, puede producir efectos dramáticamente diferentes según la dosis, la persona y las circunstancias en que se consume. Para algunas personas, la intoxicación puede implicar relajación o percepción sensorial alterada. Para otras, puede incluir paranoia, pensamiento desorganizado o síntomas psicóticos temporales.

Lo que los investigadores han comprendido con menos claridad es cómo el THC produce estos efectos psiquiátricos a nivel de células cerebrales individuales.

Un nuevo estudio¹ publicado en Biological Psychiatry Global Open Science aporta una posible pieza de ese rompecabezas. Trabajando con ratones machos y células en cultivo, los investigadores identificaron una vía de señalización que conecta la activación del THC a los receptores cannabinoides con una respuesta conductual utilizada en la investigación preclínica de la psicosis. También descubrieron que un fármaco experimental llamado AEF0117 podía interrumpir esta vía y prevenir el efecto conductual.

Los hallazgos no demuestran que el fármaco pueda prevenir la psicosis inducida por cannabis en personas. Sin embargo, revelan un objetivo terapéutico potencialmente útil y muestran cómo los investigadores podrían bloquear efectos nocivos específicos del THC sin desactivar todo el sistema endocannabinoide.

Cómo el THC puede producir efectos opuestos

El THC produce principalmente sus efectos intoxicantes activando los receptores cannabinoides tipo 1, comúnmente llamados receptores CB1. Estos receptores están abundantes en todo el cerebro y ayudan a regular procesos como el movimiento, la memoria, el apetito, la recompensa, el estrés y la percepción sensorial.

La activación del CB1 no siempre produce una respuesta predecible. El THC tiene lo que los investigadores describen como efectos bifásicos, lo que significa que dosis bajas y altas pueden a veces producir resultados opuestos. En roedores, dosis altas de THC suelen reducir el movimiento, mientras que dosis suficientemente bajas pueden aumentarlo.

Este aumento del movimiento se conoce como hiperlocomoción. Los investigadores usan la hiperlocomoción inducida por fármacos psicoactivos como un proxy experimental de ciertos efectos positivos similares a la psicosis, particularmente durante la criba temprana de tratamientos antipsicóticos potenciales. No equivale a diagnosticar psicosis en un ser humano. En su lugar, brinda una respuesta conductual medible que puede conectarse a receptores, células y vías de señalización particulares.

Esta distinción es importante porque las vías genéticas que vinculan el trastorno por consumo de cannabis con la psicosis sugieren que la vulnerabilidad está influenciada por múltiples sistemas biológicos interrelacionados. Ningún comportamiento de ratón por sí solo puede reproducir la complejidad perceptual, emocional y cognitiva de la psicosis humana.

Los investigadores rastrearon la señal hasta células cerebrales específicas

Los investigadores administraron una dosis baja de THC, 0,3 miligramos por kilogramo, a ratones machos adultos. Luego combinaron pruebas conductuales con modelos genéticos de ratón, experimentos con células en cultivo, ensayos moleculares y técnicas virales dirigidas.

La evidencia resultante señaló una cadena intracelular particular que involucra receptores CB1, beta‑arrestina 1, Akt y la quinasa 3 beta de la sintasa de glucógeno, o GSK3β. Cuando el THC activó los receptores CB1 bajo las condiciones probadas, la beta‑arrestina 1 ayudó a transmitir la señal dentro de la célula. Posteriormente, Akt se activó, mientras que la actividad de GSK3β se inhibió mediante fosforilación.

Los investigadores probaron esta relación desde varias direcciones. El THC no produjo la misma hiperlocomoción en ratones que carecían de beta‑arrestina 1. Un compuesto que inhibió un componente ascendente de la vía también evitó tanto los cambios moleculares como el aumento del movimiento. Finalmente, impedir genéticamente la modificación relevante de GSK3β en neuronas seleccionadas detuvo la respuesta conductual.

En conjunto, estos experimentos sugieren que la vía no está simplemente asociada con la hiperlocomoción. Su funcionamiento era necesario para que la respuesta ocurriera.

Por qué los neuronas estriatopallidales D2 son importantes

El equipo también investigó dónde se encontraban los receptores CB1 relevantes. Sus experimentos apuntaron a receptores CB1 de la membrana plasmática en neuronas espinosas medianas positivas para dopamina D2 en la vía estriatopallidal.

Esta vía forma parte del circuito de los ganglios basales involucrado en el movimiento, la motivación y la selección de acciones. Funciona junto a otra vía importante que contiene neuronas que expresan receptores de dopamina D1. Aunque estos sistemas interactúan, pueden tener efectos diferentes sobre el movimiento y el comportamiento.

Eliminar los receptores CB1 de las neuronas asociadas a D2 impidió la hiperlocomoción inducida por THC. Eliminarlos de las neuronas asociadas a D1 no eliminó el efecto, aunque los investigadores reconocieron que la reducción de CB1 en ese modelo fue incompleta. El estudio también descartó un papel principal de los receptores CB1 mitocondriales en esta respuesta particular.

La modulación selectiva de CB1 ofrece una estrategia diferente

Identificar una vía es solo una parte de la historia. Los investigadores también probaron si podía interrumpirse sin suprimir de forma general el movimiento normal.

Examinaron la pregnenolona, un neuroesteroide que ocurre de forma natural, y AEF0117, un derivado sintético diseñado para ser disponible por vía oral y permanecer activo más tiempo. Ambos se describen como inhibidores específicos de señalización de los receptores CB1. En lugar de competir directamente con el THC en el sitio de unión primario del receptor, estos compuestos pretenden alterar selectivamente señales particulares generadas después de la activación del CB1.

Este enfoque difiere del antagonismo convencional del CB1. Los fármacos anteriores que bloqueaban de forma general los receptores CB1 podían interferir con el apetito, el estado de ánimo, la recompensa y otras funciones normales controladas por el sistema endocannabinoide. La inhibición selectiva de la señalización busca preservar más de la actividad ordinaria del receptor mientras restringe las vías asociadas con efectos cannabinoides nocivos.

La distinción también ayuda a explicar por qué el cannabis natural y los potentes agonistas sintéticos del CB1 pueden tener perfiles de seguridad muy diferentes. Como se discute en la investigación que examina por qué los cannabinoides sintéticos no son lo mismo que el cannabis, algunos compuestos sintéticos activan los receptores CB1 de forma más fuerte y completa que el THC. Por lo tanto, la señalización del receptor está moldeada por más que el simple hecho de que una sustancia se una al CB1.

AEF0117 bloqueó la respuesta al THC en ratones

AEF0117 impidió el aumento del movimiento inducido por una dosis baja de THC y la fosforilación asociada de GSK3β en el estriado dorsal, el núcleo accumbens y el cerebelo. Es importante señalar que no redujo el movimiento basal cuando se administró sin THC.

Ese resultado respalda la idea de que AEF0117 estaba modificando selectivamente un mecanismo activado por THC en lugar de simplemente sedar a los animales. También brinda una posible explicación biológica de los hallazgos de un estudio humano anterior de AEF0117, en el que el compuesto redujo algunos efectos subjetivos positivos del cannabis sin producir una abstinencia evidente ni alterar de forma general las experiencias asociadas al cannabis.

Sin embargo, el panorama clínico sigue sin resolverse. Un estudio posterior de fase 2b en personas que buscaban tratamiento para el trastorno por consumo de cannabis no alcanzó su objetivo primario ni los principales objetivos secundarios de abstinencia, según una actualización del ensayo clínico de AEF0117 de Indivior. Análisis posteriores informaron señales en ciertos subgrupos y medidas cuantitativas, pero esos hallazgos no sustituyen al resultado primario fallido.

El presente estudio en ratones explora una aplicación potencial diferente: efectos agudos similares a la psicosis en lugar de reducir el consumo de cannabis. Un fármaco puede actuar de manera distinta según la indicación porque la adicción, la intoxicación y la psicosis implican procesos biológicos superpuestos pero no idénticos.

Qué aporta la investigación más allá de las estadísticas de riesgo del cannabis

Los debates públicos a menudo reducen la relación entre el cannabis y la psicosis a una discusión sobre si el cannabis causa esquizofrenia. La biología es más compleja. La exposición al cannabis puede interactuar con la susceptibilidad genética, la edad, la potencia del THC, la frecuencia de uso, antecedentes psiquiátricos y otros factores ambientales.

El nuevo estudio no resuelve esas preguntas a nivel poblacional. En cambio, aporta algo diferente al rastrear una respuesta aguda al THC desde la activación del receptor hasta una señal intracelular particular y una población neuronal.

Esta perspectiva mecanicista podría eventualmente apoyar varios avances:

• Tratamientos más dirigidos para reacciones agudas nocivas al THC
• Modelos de cribado mejores para terapias relacionadas con cannabinoides
• Marcadores biológicos que distingan la señalización CB1 beneficiosa de la nociva
• Diseños de fármacos más seguros que modulen en lugar de eliminar la actividad del receptor

La oportunidad más amplia es la farmacología de precisión. Los receptores CB1 desempeñan demasiadas funciones útiles como para tratar toda su señalización como intercambiable. Si los investigadores pueden separar las vías asociadas con efectos terapéuticos de aquellas involucradas en la intoxicación, la dependencia o el daño psiquiátrico, los futuros medicamentos podrían volverse más selectivos.

Por qué los hallazgos siguen siendo preliminares

Varias limitaciones impiden conclusiones clínicas inmediatas. La investigación utilizó una exposición aguda al THC en lugar de un consumo prolongado o repetido. La exposición crónica puede producir tolerancia y cambios en la disponibilidad de los receptores que podrían alterar sustancialmente la vía.

Todos los experimentos con animales involucraron ratones machos. Los autores señalaron que las mujeres pueden tener una vulnerabilidad diferente a la psicosis asociada al cannabis, lo que hace que cohortes femeninas sean esenciales en estudios futuros. La hiperlocomoción también captura solo una dimensión conductual estrecha y no puede representar alucinaciones, delirios o pensamiento desorganizado.

La participación comercial también requiere transparencia. Aelis Farma apoyó parte de la investigación, varios autores son accionistas o poseen opciones sobre acciones, y algunos investigadores son inventores de patentes que cubren AEF0117 y su uso para trastornos relacionados con cannabinoides. Estas relaciones no invalidan los experimentos, pero una replicación independiente reforzaría la confianza en los hallazgos.

Una visión más precisa de los efectos del THC

El estudio avanza la ciencia del cannabis al demostrar que un efecto conductual del THC puede depender de una ubicación específica del receptor, tipo celular y vía intracelular. La hiperlocomoción inducida por THC requirió receptores CB1 de membrana en neuronas estriatopallidales D2 y señalización a través de beta‑arrestina 1, Akt y GSK3β.

AEF0117 interrumpió esa cadena sin suprimir de forma general el movimiento, lo que ilustra por qué la modulación selectiva del CB1 sigue siendo científicamente atractiva a pesar de los resultados clínicos mixtos en el trastorno por consumo de cannabis.

La conclusión más importante no es que los investigadores hayan descubierto un tratamiento para la psicosis inducida por cannabis. Han identificado una ruta biológica que podría ayudar a explicar un componente de los efectos psicotomiméticos del THC y que podría investigarse como objetivo terapéutico. Traducir ese descubrimiento requerirá modelos de exposición crónica, animales femeninos, replicación independiente y ensayos humanos diseñados cuidadosamente.

Referencias:

^{1. Tomaselli, G., Bellocchio, L., Raux, P.-L., Roullot-Lacarrière, V., Busquets-Garcia, A., Lalanne, V., Mariani, Y., Cathala, A., Zanese, M., Cannich, A., Grel, A., Gisquet, D., Mondesir, M., Metna-Laurent, M., Drutel, G., Marsicano, G., Piazza, P. V., Revest, J.-M., & Vallée, M. (2026). La hiperlocomoción cannabinoide psicotomimética involucra la señalización de GSK3β en neuronas estriatopallidales de ratones machos. Biological Psychiatry Global Open Science, 100816. https://doi.org/10.1016/j.bpsgos.2026.100816}