Un médicament expérimental bloque les effets de type psychotique du THC chez la souris

Les scientifiques savent depuis longtemps que le tétrahydrocannabinol, plus communément appelé THC, peut produire des effets très différents selon la dose, la personne et les circonstances de consommation. Chez certaines personnes, l’intoxication peut se manifester par une relaxation ou une perception sensorielle altérée. Chez d’autres, elle peut inclure de la paranoïa, une pensée désorganisée ou des symptômes psychotiques temporaires.

Ce que les chercheurs comprennent moins clairement, c’est la façon dont le THC engendre ces effets psychiatriques au niveau des cellules cérébrales individuelles.

Une nouvelle étude¹ publiée dans Biological Psychiatry Global Open Science fournit une pièce potentielle de ce puzzle. En travaillant avec des souris mâles et des cellules en culture, les chercheurs ont identifié une voie de signalisation reliant l’activation des récepteurs cannabinoïdes par le THC à une réponse comportementale utilisée dans la recherche préclinique sur la psychose. Ils ont également découvert qu’un médicament expérimental appelé AEF0117 pouvait interrompre cette voie et prévenir l’effet comportemental.

Ces résultats ne démontrent pas que le médicament puisse prévenir la psychose induite par le cannabis chez l’humain. Cependant, ils révèlent une cible thérapeutique potentiellement utile et illustrent comment les chercheurs pourraient bloquer des effets nocifs spécifiques du THC sans désactiver l’ensemble du système endocannabinoïde.

Comment le THC peut produire des effets opposés

Le THC produit principalement ses effets intoxicants en activant les récepteurs cannabinoïdes de type 1, communément appelés récepteurs CB1. Ces récepteurs sont abondants dans tout le cerveau et participent à la régulation de processus tels que le mouvement, la mémoire, l’appétit, la récompense, le stress et la perception sensorielle.

L’activation des récepteurs CB1 ne génère pas toujours une réponse prévisible. Le THC présente ce que les chercheurs décrivent comme des effets biphasés, c’est‑à‑dire que des doses faibles et élevées peuvent parfois produire des résultats opposés. Chez les rongeurs, des doses élevées de THC réduisent généralement le mouvement, tandis que des doses suffisamment faibles peuvent l’augmenter.

Cette augmentation du mouvement est appelée hyperlocomotion. Les chercheurs utilisent l’hyperlocomotion induite par des drogues psychoactives comme un indicateur expérimental de certains effets psychotiques positifs, notamment lors du dépistage précoce de traitements antipsychotiques potentiels. Elle n’est pas équivalente à un diagnostic de psychose chez l’humain. Elle constitue plutôt une réponse comportementale mesurable qui peut être reliée à des récepteurs, des cellules et des voies de signalisation spécifiques.

Cette distinction est importante parce que les voies génétiques reliant le trouble de l’usage du cannabis à la psychose suggèrent que la vulnérabilité est influencée par plusieurs systèmes biologiques interagissant. Aucun comportement unique chez la souris ne peut reproduire la complexité perceptuelle, émotionnelle et cognitive d’une psychose humaine.

Les chercheurs ont retracé le signal jusqu’à des cellules cérébrales spécifiques

Les chercheurs ont administré une faible dose de THC, 0,3 mg/kg, à des souris mâles adultes. Ils ont ensuite combiné des tests comportementaux avec des modèles murins génétiques, des expériences sur des cellules en culture, des dosages moléculaires et des techniques virales ciblées.

Les preuves obtenues ont mis en évidence une chaîne intracellulaire particulière impliquant les récepteurs CB1, la bêta‑arrestine 1, Akt et la glycogène synthase kinase 3 bêta (GSK3β). Lorsque le THC activait les récepteurs CB1 dans les conditions testées, la bêta‑arrestine 1 aidait à transmettre le signal à l’intérieur de la cellule. Akt était alors activé, tandis que l’activité de GSK3β était inhibée par phosphorylation.

Les chercheurs ont testé cette relation sous plusieurs angles. Le THC n’a pas induit la même hyperlocomotion chez les souris dépourvues de bêta‑arrestine 1. Un composé inhibant un composant en amont de la voie a également empêché à la fois les changements moléculaires et l’augmentation du mouvement. Enfin, empêcher génétiquement la modification pertinente de GSK3β dans des neurones sélectionnés a stoppé la réponse comportementale.

Ensemble, ces expériences suggèrent que la voie n’était pas simplement associée à l’hyperlocomotion. Son fonctionnement était nécessaire à l’apparition de la réponse.

Pourquoi les neurones striatopallidaux D2 sont importants

L’équipe a également étudié l’emplacement des récepteurs CB1 concernés. Leurs expériences ont indiqué des récepteurs CB1 de la membrane plasmique situés sur les neurones spiny moyens positifs à la dopamine D2 dans la voie striatopallidale.

Cette voie fait partie du circuit des ganglions de la base impliqué dans le mouvement, la motivation et la sélection d’actions. Elle fonctionne parallèlement à une autre voie majeure contenant des neurones exprimant les récepteurs à la dopamine D1. Bien que ces systèmes interagissent, ils peuvent avoir des effets différents sur le mouvement et le comportement.

L’élimination des récepteurs CB1 des neurones associés à D2 a empêché l’hyperlocomotion induite par le THC. Leur suppression chez les neurones associés à D1 n’a pas éliminé l’effet, bien que les chercheurs aient reconnu que la réduction de CB1 dans ce modèle était incomplète. L’étude a également exclu un rôle principal des récepteurs CB1 mitochondriaux dans cette réponse particulière.

La modulation sélective du CB1 offre une stratégie différente

Identifier une voie n’est qu’une partie de l’histoire. Les chercheurs ont également testé s’il était possible de l’interrompre sans supprimer largement le mouvement normal.

Ils ont étudié le pregnenolone, un neurostéroïde naturellement présent, et l’AEF0117, un dérivé synthétique conçu pour être disponible par voie orale et rester actif plus longtemps. Les deux sont décrits comme des inhibiteurs spécifiques du signal des récepteurs CB1. Plutôt que de concurrencer directement le THC au site de liaison principal du récepteur, ces composés sont destinés à modifier sélectivement certains signaux générés après l’activation du CB1.

Cette approche diffère de l’antagonisme conventionnel du CB1. Les médicaments antérieurs qui bloquaient largement les récepteurs CB1 pouvaient interférer avec l’appétit, l’humeur, la récompense et d’autres fonctions normales contrôlées par le système endocannabinoïde. L’inhibition sélective du signal vise à préserver davantage l’activité ordinaire du récepteur tout en restreignant les voies associées aux effets nocifs des cannabinoïdes.

Cette distinction aide également à expliquer pourquoi le cannabis naturel et les puissants agonistes synthétiques du CB1 peuvent présenter des profils de sécurité très différents. Comme le souligne la recherche examinant pourquoi les cannabinoïdes synthétiques ne sont pas identiques au cannabis, certains composés synthétiques activent les récepteurs CB1 de façon plus forte et complète que le THC. Le signal du récepteur est donc façonné par plus que le simple fait qu’une substance se lie au CB1.

AEF0117 a bloqué la réponse au THC chez la souris

L’AEF0117 a empêché l’augmentation du mouvement induite par une faible dose de THC ainsi que la phosphorylation de GSK3β associée dans le striatum dorsal, le noyau accumbens et le cervelet. Il est important de noter qu’il n’a pas réduit le mouvement de base lorsqu’il a été administré sans THC.

Ce résultat soutient l’idée que l’AEF0117 modifiait sélectivement un mécanisme activé par le THC plutôt que de simplement sédater les animaux. Il fournit également une explication biologique possible aux conclusions d’une étude humaine antérieure sur l’AEF0117, dans laquelle le composé réduisait certains effets subjectifs positifs du cannabis sans provoquer de sevrage évident ni perturber largement les expériences associées au cannabis.

Cependant, le tableau clinique reste incertain. Une étude de phase 2b subséquente chez des personnes cherchant un traitement pour le trouble de l’usage du cannabis n’a pas atteint son critère d’efficacité principal ni les critères secondaires clés d’abstinence, selon une mise à jour de l’essai clinique de l’AEF0117 d’Indivior. Des analyses ultérieures ont signalé des effets dans certains sous‑groupes et des mesures quantitatives, mais ces résultats ne remplacent pas le résultat principal qui a échoué.

L’étude actuelle sur la souris explore une application potentielle différente : les effets psychotiques aigus plutôt que la réduction de la consommation de cannabis. Un médicament peut agir différemment selon les indications parce que l’addiction, l’intoxication et la psychose impliquent des processus biologiques qui se chevauchent mais ne sont pas identiques.

Ce que la recherche apporte au-delà des statistiques de risque du cannabis

Les discussions publiques réduisent souvent la relation entre le cannabis et la psychose à un débat sur la question de savoir si le cannabis cause la schizophrénie. La biologie est plus complexe. L’exposition au cannabis peut interagir avec la susceptibilité génétique, l’âge, la puissance du THC, la fréquence de consommation, les antécédents psychiatriques et d’autres facteurs environnementaux.

La nouvelle étude ne résout pas ces questions à l’échelle de la population. Au contraire, elle apporte quelque chose de différent en retraçant une réponse aiguë au THC depuis l’activation du récepteur jusqu’à un signal intracellulaire particulier et une population neuronale.

Cette perspective mécanistique pourrait éventuellement soutenir plusieurs avancées :

• Des traitements plus ciblés contre les réactions aiguës nocives du THC
• Des modèles de dépistage améliorés pour les thérapeutiques liées aux cannabinoïdes
• Des biomarqueurs biologiques qui distinguent le signal CB1 bénéfique du signal nocif
• Des conceptions de médicaments plus sûres qui modulent plutôt qu’éliminent l’activité du récepteur

L’opportunité plus large réside dans la pharmacologie de précision. Les récepteurs CB1 remplissent trop de fonctions utiles pour considérer l’ensemble de leur signalisation comme interchangeable. Si les chercheurs parviennent à séparer les voies associées aux effets thérapeutiques de celles impliquées dans l’intoxication, la dépendance ou les dommages psychiatriques, les futurs médicaments pourraient devenir plus sélectifs.

Pourquoi les résultats restent préliminaires

Plusieurs limites empêchent des conclusions cliniques immédiates. La recherche a utilisé une exposition aiguë au THC plutôt qu’une consommation prolongée ou répétée. Une exposition chronique peut engendrer une tolérance et des modifications de la disponibilité des récepteurs qui peuvent altérer substantiellement la voie.

Toutes les expériences animales ont impliqué des souris mâles. Les auteurs ont noté que les femmes pourraient présenter une vulnérabilité différente à la psychose associée au cannabis, rendant les cohortes féminines essentielles dans les études futures. L’hyperlocomotion ne capture également qu’une dimension comportementale étroite et ne peut représenter les hallucinations, les délires ou la pensée désorganisée.

L’implication commerciale nécessite également de la transparence. Aelis Farma a soutenu une partie de la recherche, plusieurs auteurs sont actionnaires ou détiennent des options d’achat d’actions, et certains chercheurs sont inventeurs de brevets couvrant l’AEF0117 et son utilisation pour les troubles liés aux cannabinoïdes. Ces relations n’invalident pas les expériences, mais une réplication indépendante renforcerait la confiance dans les résultats.

Une vision plus précise des effets du THC

L’étude fait progresser la science du cannabis en montrant qu’un effet comportemental du THC peut dépendre d’une localisation spécifique du récepteur, d’un type cellulaire et d’une voie intracellulaire. L’hyperlocomotion induite par le THC nécessitait des récepteurs CB1 membranaires sur les neurones striatopallidaux D2 et une signalisation via la bêta‑arrestine 1, Akt et GSK3β.

L’AEF0117 a interrompu cette chaîne sans supprimer largement le mouvement, illustrant pourquoi la modulation sélective du CB1 demeure scientifiquement attrayante malgré des résultats cliniques mitigés dans le trouble de l’usage du cannabis.

La leçon la plus importante n’est pas que les chercheurs ont découvert un traitement contre la psychose induite par le cannabis. Ils ont identifié une voie biologique qui pourrait aider à expliquer un composant des effets psychotomimétiques du THC et qui pourrait être étudiée comme cible thérapeutique. Faire progresser cette découverte nécessitera des modèles d’exposition chronique, des animaux femelles, une réplication indépendante et des essais cliniques humains soigneusement conçus.

Références:

^{1. Tomaselli, G., Bellocchio, L., Raux, P.-L., Roullot-Lacarrière, V., Busquets-Garcia, A., Lalanne, V., Mariani, Y., Cathala, A., Zanese, M., Cannich, A., Grel, A., Gisquet, D., Mondesir, M., Metna-Laurent, M., Drutel, G., Marsicano, G., Piazza, P. V., Revest, J.-M., & Vallée, M. (2026). L’hyperlocomotion cannabinoïde psychotomimétique implique la signalisation GSK3β dans les neurones striatopallidaux chez les souris mâles. Biological Psychiatry Global Open Science, 100816. https://doi.org/10.1016/j.bpsgos.2026.100816}