Pressentiments intestinaux sur le système endocannabinoïde : Un résumé des travaux de Di Marzo

Dans le paysage en constante évolution de la recherche scientifique, la compréhension des complexités du système endocannabinoïde est devenue de plus en plus vitale. Récemment, des connaissances révolutionnaires ont émergé, jetant une lumière sur l’influence profonde de ce système complexe dans notre tractus gastro-intestinal (GI). Un article remarquable rédigé par Di Marzo et Piscitelli, intitulé “Pressentiments intestinaux sur le système endocannabinoïde”, explore les derniers développements dans ce domaine. Publié dans Neurogastroenterology & Motility, cet article dévoile un trésor de connaissances.

L’article examine le potentiel du système endocannabinoïde pour exercer un contrôle tonique sur la motilité intestinale, le rôle des récepteurs cannabinoïdes de type-1 (CB1) dans divers aspects de la fonction gastrique, de la douleur viscérale, de l’inflammation et de la sepsis, et l’importance émergente des récepteurs cannabinoïdes de type-2 (CB2) dans l’intestin. De plus, il se penche sur la pharmacologie des composés liés aux endocannabinoïdes et des cannabinoïdes végétaux, dont certains ne fonctionnent peut-être pas nécessairement via les récepteurs CB1 et CB2 cannabinoïdes. Ces révélations mettent en évidence la nature multifacette de la fonction endocannabinoïde dans le tractus GI, jetant les bases pour des avancées thérapeutiques potentielles dans le traitement des troubles GI et ouvrant la voie à de nouvelles hypothèses intrigantes sur le rôle des endocannabinoïdes dans l’intestin. Voici un bref résumé des connaissances issues de cet article fondateur.

Les récepteurs CB1 : de la motilité à la douleur et à l’inflammation

Les progrès récents dans la compréhension du rôle du système endocannabinoïde dans la fonction gastro-intestinale (GI) ont révélé des connaissances intrigantes, se concentrant principalement sur les récepteurs CB1. Ces récepteurs, présents dans les neurones du plexus myentérique chez diverses espèces, y compris les humains, semblent moduler la motilité intestinale. L’activation des récepteurs CB1 réduit la transmission entérique excitatrice, en particulier la transmission cholinergique, entraînant une inhibition de la motilité. Même si certains débats entourent la question de savoir si les endocannabinoïdes activent de manière tonique les récepteurs CB1 dans des conditions normales, diverses études ont suggéré cette possibilité. Par exemple, les antagonistes CB1 augmentent la motilité, parallèlement à leur stimulation des contractions dans l’iléon de cobaye. Le blocage du catabolisme des endocannabinoïdes avec des inhibiteurs sélectifs réduit également la motilité intestinale et colique. Ces résultats soutiennent collectivement l’idée d’un tonus endocannabinoïde contrôlant la motilité GI. Cependant, des recherches récentes ont introduit le concept d’antagonistes CB1 “neutres”, qui se comportent différemment et ont soulevé des questions sur la nature précise de la modulation des récepteurs CB1.

Pancréatite, syndrome de l’intestin irritable et iléus septique : la question CB1

Des études ont montré que le système endocannabinoïde, y compris les niveaux d’endocannabinoïdes et l’expression des récepteurs CB1, est régulé à la hausse lors de divers types d’inflammation expérimentale du petit intestin et du colon, ainsi que dans les maladies inflammatoires de l’intestin humain. Des rapports récents ont également mis en évidence le potentiel d’implication des récepteurs CB2 dans l’atténuation de l’inflammation colique et son impact sur la motilité, suggérant l’utilisation potentielle d’agonistes CB2 non psychotropes pour traiter les maladies inflammatoires de l’intestin. La pancréatite a été un autre point de recherche, les agonistes des récepteurs cannabinoïdes affichant des effets anti-inflammatoires dans les expériences in vitro et in vivo. Cependant, le moment de l’administration semble critique, car l’activation de CB1 avant l’inflammation peut être protectrice, tandis que son activation après pourrait aggraver l’état. De plus, l’implication des canaux TRPV1 et des canaux TRP de type ankirine-1 (TRPA1) a été notée dans l’inflammation, soulevant des questions complexes sur la façon dont l’activation des récepteurs cannabinoïdes pourrait affecter ces canaux.

Dans le contexte de la douleur viscérale, le système endocannabinoïde a été lié au contrôle du syndrome de l’intestin irritable (SII). Des polymorphismes dans le gène Cnr1 codant les récepteurs CB1 ont été associés au SII dans certaines populations. Des études ont exploré l’impact des agonistes CB1 et des antagonistes/inverse agonistes sur les afferents gastro-intestinaux stimulés par la sérotonine ou la bradykinine. Ces expériences ont donné des résultats intrigants et quelque peu inattendus, suggérant la complexité de la relation entre l’activation de CB1 et la sensibilité viscérale. Une autre maladie gastro-intestinale, l’iléus, caractérisée par une diminution de la motilité intestinale après des blessures ou des chirurgies, a été examinée chez la souris. Les données indiquent que les niveaux d’anandamide augmentent pendant l’iléus, et les récepteurs CB1 sont surexprimés dans les nerfs myentériques, contribuant à une motilité réduite. Intéressant, l’antagonisation des récepteurs CB1 avec du rimonabant a atténué cette condition. Dans l’iléus septique, les récepteurs CB1 et CB2 peuvent jouer des rôles, influençant le transit gastro-intestinal supérieur et l’activité myoélectrique. Ces résultats mettent en évidence l’équilibre complexe de l’activation des récepteurs cannabinoïdes dans les différents troubles gastro-intestinaux.

Motilité gastrique

Bien que moins explorée initialement, le rôle du système endocannabinoïde dans le contrôle de la motilité gastrique a attiré l’attention dans les études récentes. Des preuves suggèrent l’existence d’un “tonus” CB1 qui régule la vidange gastrique, avec l’activation de CB1 inhibant ce processus. Cependant, l’inhibition de la motilité gastrique par l’activation de CB1 ne semble pas développer de tolérance, comme observé avec d’autres fonctions de transit GI, posant des questions intéressantes pour les recherches futures. En revanche, des recherches récentes suggèrent que certains agonistes CB1 peuvent affecter la fonction myoélectrique gastrique en réduisant la fréquence de l’activité du pacemaker antral, démontrant leur potentiel anti-émétique. Néanmoins, l’implication des récepteurs CB1 dans l’émèse est complexe, et davantage d’études sont nécessaires pour comprendre leur rôle précis. Ces études soulignent collectivement la relation complexe entre le système endocannabinoïde et les différents aspects de la fonction GI, ouvrant des voies pour des applications thérapeutiques potentielles.

Les récepteurs CB2 : au-delà de l’inflammation

Les récepteurs CB2 sont devenus des acteurs importants dans le tractus gastro-intestinal (GI), la recherche se concentrant sur leurs rôles dans l’inflammation et d’autres fonctions. Les récepteurs CB2 sont activés par les niveaux élevés d’endocannabinoïdes dans divers types de colite expérimentale. Les souris dépourvues de récepteurs CB2 présentent une sensibilité accrue aux effets inflammatoires de substances comme l’acide trinitrobenzène sulfonique. Des études récentes suggèrent que les récepteurs CB2 ont un rôle plus large que le contrôle de l’inflammation. Par exemple, une étude chez la souris utilisant l’agoniste CB2 sélectif AM1241 a constaté qu’il pouvait bloquer l’élévation de l’activité des nerfs afferents mésentériques induite par la bradykinine, un corrélat de la sensibilité du petit intestin. Cet effet, entièrement antagonisé par un antagoniste CB2 et absent chez les souris dépourvues de CB2, souligne les propriétés analgésiques et anti-inflammatoires potentielles des agonistes CB2.

Même si l’activation de CB2 contrebalance efficacement les altérations de la motilité pendant les conditions inflammatoires, elle n’affecte généralement pas la motilité chez les animaux sains. Cependant, des recherches récentes ont remis en question cette notion, une étude montrant que l’antagoniste inverse CB2 SR144528 peut potentier l’effet inhibiteur de l’agoniste CB1/CB2 WIN55,212-2 sur la vidange gastrique. Étonnamment, cet effet retarde également la vidange du petit intestin, du cæcum et du colon. Cela soulève des questions sur le rôle des récepteurs CB2 dans la motilité gastrique et leur potentiel pour développer des médicaments induisant la perte de poids. Il est important de noter que les souris dépourvues de CB2 résistent à la prise de poids avec un régime riche en graisses, suggérant un lien entre les récepteurs CB2 et la régulation du poids.

Molécules liées aux endocannabinoïdes et phytocannabinoïdes : nouveaux mécanismes

Au-delà des récepteurs CB1 et CB2, il existe un intérêt croissant pour les effets des molécules liées aux endocannabinoïdes et des phytocannabinoïdes dans le tractus GI. L’oléylethanolamide (OEA), un médiateur anorexigène, inhibe la motilité du petit intestin. Des études récentes utilisant des souris dépourvues de récepteurs CB1, CB2 ou PPAR-α suggèrent que l’effet de l’OEA n’est pas principalement médié par ces récepteurs, malgré la présence du récepteur PPAR-α dans le plexus myentérique. L’OEA inhibe également le transit gastrique, contribuant potentiellement à la satiété et à la perte de poids, même si davantage de recherches sont nécessaires pour confirmer ces effets.

Le cannabidiol (CBD), un cannabinoïde non-THC issu du cannabis, montre des propriétés thérapeutiques potentielles dans le tractus GI. Il a une faible affinité pour les récepteurs CB1 et CB2 mais active indirectement les récepteurs CB1, reproduisant certains effets des inhibiteurs sélectifs de l’hydrolyse ou de la réabsorption de l’anandamide. Le cannabidiol inverse l’hypermotilité du petit intestin induite par l’huile de croton mais aggrave l’hypomotilité induite par le LPS. Il produit également des effets anti-inflammatoires dans les modèles de colite. De plus, d’autres produits naturels végétaux présentant des similitudes avec les cannabinoïdes sont étudiés pour leurs effets GI, comme la salvinorine A (SA), un agoniste du récepteur κ-opioïde. L’influence de la SA sur le transit GI semble impliquer à la fois les récepteurs KOR et CB1, malgré son faible affinité pour les récepteurs CB1 et CB2, suggérant un dialogue fonctionnel entre ces récepteurs et ouvrant des possibilités intrigantes pour les recherches futures.

Ces études mettent collectivement en évidence le rôle multifacette des récepteurs CB2, des molécules liées aux endocannabinoïdes et des phytocannabinoïdes dans le tractus GI, offrant des voies potentielles pour des interventions thérapeutiques au-delà des cibles traditionnelles des récepteurs cannabinoïdes.

Conclusion

La recherche sur le rôle du système endocannabinoïde dans le tractus gastro-intestinal est en train de révéler un réseau complexe et multifacette d’interactions. Même si les récepteurs CB1 et CB2 jouent des rôles centraux dans la régulation de la motilité, de l’inflammation et de la douleur, l’exploration des molécules liées aux endocannabinoïdes et des phytocannabinoïdes ajoute des couches intrigantes à cette histoire.

Les récepteurs CB2, initialement connus pour leur implication dans l’inflammation, sont maintenant reconnus pour leur potentiel impact sur la modulation de la douleur et de la sensibilité. Des découvertes récentes suggèrent que les agonistes CB2 pourraient avoir un potentiel en tant qu’analgésiques dans des conditions comme la maladie inflammatoire de l’intestin.

De plus, les molécules liées aux endocannabinoïdes comme l’oléylethanolamide (OEA) et les composés végétaux comme le cannabidiol (CBD) montrent des effets divers sur la motilité et l’inflammation. Le potentiel de l’OEA pour la gestion du poids et la satiété est particulièrement intrigant. Le CBD, avec son activation indirecte des récepteurs CB1 et ses propriétés anti-inflammatoires, présente un potentiel pour un large éventail de troubles gastro-intestinaux.

L’inclusion de phytocannabinoïdes comme la salvinorine A (SA) souligne encore la complexité du système endocannabinoïde. L’effet de la SA sur le transit GI, impliquant à la fois les récepteurs KOR et CB1, suggère des possibilités excitantes pour les recherches futures sur le dialogue entre les récepteurs.

Dans ce domaine en évolution rapide, les applications thérapeutiques potentielles du système endocannabinoïde dans la santé gastro-intestinale sont vastes. Ces découvertes pourraient conduire à des traitements et interventions innovants pour des conditions allant des maladies inflammatoires de l’intestin à la gestion de la douleur et au contrôle du poids. Alors que nous continuons à dévoiler les mystères du système endocannabinoïde intestinal, il est clair que des développements passionnants sont à venir.