Sentimientos intestinales sobre el sistema endocannabinoide: Un resumen del trabajo de Di Marzo

En el paisaje en constante evolución de la investigación científica, entender las complejidades del sistema endocannabinoide se ha vuelto cada vez más vital. Recientemente, han surgido perspectivas innovadoras, arrojando luz sobre la profunda influencia de este sistema intrincado dentro de nuestro tracto gastrointestinal (GI). Un artículo notable escrito por Di Marzo y Piscitelli, adecuadamente titulado “Sentimientos intestinales sobre el sistema endocannabinoide”, se adentra (ADEN.TO ) en los últimos desarrollos en este campo. Publicado en Neurogastroenterología y Motilidad, este artículo desentraña un tesoro de conocimiento.

El artículo explora el potencial del sistema endocannabinoide para ejercer un control tónico sobre la motilidad intestinal, el papel de los receptores cannabinoides de tipo-1 (CB1) en diversos aspectos de la función gástrica, el dolor visceral, la inflamación y la sepsis, y la creciente importancia de los receptores cannabinoides de tipo-2 (CB2) dentro del intestino. Además, se adentra en la farmacología de compuestos relacionados con el endocannabinoide y los cannabinoides de plantas, algunos de los cuales pueden no operar necesariamente a través de los receptores cannabinoides CB1 y CB2. Estas revelaciones resaltan la naturaleza multifacética de la función endocannabinoide en el tracto GI, sentando las bases para posibles avances terapéuticos en el tratamiento de trastornos del GI y dando pie a nuevas hipótesis intrigantes sobre el papel de los endocannabinoides en el intestino. Aquí hay un breve resumen de las perspectivas de este artículo seminal.

Receptores CB1: De la motilidad al dolor y la inflamación

Los avances recientes en la comprensión del papel del sistema endocannabinoide en la función gastrointestinal (GI) han desvelado perspectivas intrigantes, centrándose principalmente en los receptores CB1. Estos receptores, encontrados en las neuronas del plexo mientérico a través de varias especies, incluidos los humanos, parecen modular la motilidad intestinal. La activación de los receptores CB1 reduce la transmisión enterica excitadora, particularmente la transmisión colinérgica, lo que lleva a la inhibición de la motilidad. Aunque hay algún debate sobre si los endocannabinoides activan tónicamente los receptores CB1 bajo condiciones normales, varios estudios han sugerido esta posibilidad. Por ejemplo, los antagonistas CB1 aumentan la motilidad, paralelizando su estimulación de las contracciones en el íleon de la cobaya. El bloqueo de la catabolismo del endocannabinoide con inhibidores selectivos también reduce la motilidad intestinal y colónica. Estos hallazgos colectivamente apoyan la idea de un tono endocannabinoide que controla la motilidad del GI. Sin embargo, la investigación reciente ha introducido el concepto de “antagonistas neutrales” de CB1, que se comportan de manera diferente y han planteado preguntas sobre la naturaleza precisa de la modulación del receptor CB1.

Pancreatitis, síndrome del intestino irritable y íleo séptico: La pregunta CB1

Los estudios han demostrado que el sistema endocannabinoide, incluidos los niveles de endocannabinoide y la expresión del receptor CB1, se regulan al alza durante varios tipos de inflamación experimental del intestino delgado y el colon, así como en enfermedades inflamatorias del intestino humanas. Informes recientes también han resaltado la posible participación de los receptores CB2 en el control de la inflamación colónica y su impacto en la motilidad, sugiriendo el posible uso de agonistas no psicótropos de CB2 para tratar enfermedades inflamatorias del intestino. La pancreatitis ha sido otro foco de investigación, con agonistas de receptores cannabinoides que muestran efectos antiinflamatorios en experimentos in vitro e in vivo. Sin embargo, el momento de la administración parece crítico, ya que la activación de CB1 antes de la inflamación puede ser protectora, mientras que su activación después podría empeorar la condición. Además, se ha observado la participación de canales TRPV1 y canales TRP de tipo ankirina-1 (TRPA1) en la inflamación, planteando preguntas complejas sobre cómo la activación del receptor cannabinoide podría afectar estos canales.

En el contexto del dolor visceral, el sistema endocannabinoide se ha relacionado con el control del síndrome del intestino irritable (SII). Los polimorfismos en el gen Cnr1 que codifica los receptores CB1 se han asociado con el SII en ciertas poblaciones. Los estudios han explorado el impacto de los agonistas y antagonistas/inversores de CB1 en los aferentes gastrointestinales estimulados por serotonina o bradicinina. Estos experimentos han producido resultados intrigantes y algo inesperados, sugiriendo la complejidad de la relación entre la activación de CB1 y la sensibilidad visceral. Otra enfermedad del GI, el íleo, caracterizado por una disminución de la motilidad intestinal después de lesiones o cirugías, se ha examinado en ratones. Los datos indican que los niveles de anandamida aumentan durante el íleo, y los receptores CB1 se sobreexpresan en los nervios mientéricos, contribuyendo a la reducción del tránsito. Curiosamente, la antagonización de los receptores CB1 con rimonabant alivió esta condición. En el íleo séptico, tanto los receptores CB1 como CB2 pueden desempeñar papeles, influyendo en el tránsito del GI superior y la actividad mioeléctrica. Estos hallazgos resaltan el equilibrio intrincado de la activación del receptor cannabinoide en diferentes trastornos del GI.

Motilidad gástrica

Aunque inicialmente menos explorada, la función del sistema endocannabinoide en el control de la motilidad gástrica ha atraído la atención en estudios recientes. La evidencia sugiere la existencia de un “tono” CB1 que regula el vaciamiento gástrico, con la activación de CB1 inhibiendo este proceso. Sin embargo, la inhibición de la motilidad gástrica por la activación de CB1 no parece desarrollar tolerancia, como se observa con otras funciones de tránsito del GI, planteando preguntas interesantes para futuras investigaciones. Por el contrario, la investigación reciente sugiere que ciertos agonistas de CB1 pueden afectar la función mioeléctrica gástrica reduciendo la frecuencia de la actividad del marcapasos antral, demostrando sus posibles propiedades antieméticas. Sin embargo, la participación de los receptores CB1 en la emesis es compleja, y se necesitan más estudios para entender su papel preciso. Estos estudios colectivamente subrayan la relación intrincada entre el sistema endocannabinoide y varios aspectos de la función del GI, abriendo avenidas para posibles aplicaciones terapéuticas.

Receptores CB2: Más allá de la inflamación

Los receptores CB2 han surgido como actores significativos en el tracto gastrointestinal (GI), con la investigación centrada en sus papeles en la inflamación y otras funciones. Los receptores CB2 se activan por los niveles elevados de endocannabinoides en varios tipos de colitis experimental. Los ratones que carecen de receptores CB2 muestran una mayor sensibilidad a los efectos inflamatorios de sustancias como el ácido trinitrobenzoico sulfónico. Los estudios recientes sugieren que los receptores CB2 tienen un papel más amplio que el control de la inflamación. Por ejemplo, un estudio en ratones utilizando el agonista selectivo de CB2 AM1241 encontró que podría bloquear la elevación de la actividad de los nervios aferentes mesentéricos inducida por bradicinina, un correlato de la sensibilidad del intestino delgado. Este efecto, completamente antagonizado por un antagonista de CB2 y ausente en ratones deficientes en CB2, subraya las posibles propiedades analgésicas y antiinflamatorias de los agonistas de CB2.

Aunque la activación de CB2 contrarresta efectivamente las alteraciones de la motilidad durante las condiciones inflamatorias, generalmente no afecta la motilidad en animales sanos. Sin embargo, la investigación reciente ha cuestionado esta noción, con un estudio que muestra que el agonista inverso de CB2 SR144528 puede potenciar el efecto inhibitorio del agonista CB1/CB2 WIN55,212-2 en el vaciamiento gástrico. Sorprendentemente, este efecto también retrasó el vaciamiento del intestino delgado, ciego y colon. Esto plantea preguntas sobre el papel de los receptores CB2 en la motilidad gástrica y su posible uso para desarrollar medicamentos que induzcan pérdida de peso. Cabe destacar que los ratones deficientes en CB2 resisten el aumento de peso en una dieta alta en grasa, sugiriendo una conexión entre los receptores CB2 y la regulación del peso.

Moléculas relacionadas con el endocannabinoide y fitocannabinoides: Nuevos mecanismos

Más allá de los receptores CB1 y CB2, hay un creciente interés en los efectos de las moléculas relacionadas con el endocannabinoide y los fitocannabinoides en el tracto GI. La oleoiletanolamida (OEA), un mediador anorexígeno, inhibe la motilidad del intestino delgado. Los estudios recientes utilizando ratones que carecen de receptores CB1, CB2 o PPAR-α sugieren que el efecto de la OEA no se debe principalmente a estos receptores, a pesar de la presencia del receptor PPAR-α en el plexo mientérico. La OEA también inhibe el tránsito gástrico, lo que podría contribuir a la saciedad y la pérdida de peso, aunque se necesitan más investigaciones para confirmar estos efectos.

El cannabidiol (CBD), un cannabinoide no psicótropo de la cannabis, muestra propiedades terapéuticas potenciales en el tracto GI. Tiene una baja afinidad por los receptores CB1 y CB2, pero activa indirectamente los receptores CB1, reproduciendo algunos efectos de los inhibidores selectivos de la hidrólisis de anandamida o la recaptación. El cannabidiol revierte la hipermotilidad del intestino delgado inducida por el aceite de croton, pero empeora la hipomotilidad inducida por LPS. También produce efectos antiinflamatorios en modelos de colitis. Además, otros productos naturales derivados de plantas con similitudes a los cannabinoides están bajo investigación por sus efectos en el GI, como la salvinorina A (SA), un agonista del receptor κ-opioide. La influencia de la SA en el tránsito del GI parece involucrar tanto a los receptores KOR como a los CB1, a pesar de su baja afinidad por los receptores CB1 y CB2. Esto sugiere una interacción funcional entre estos receptores, planteando posibilidades intrigantes para futuras investigaciones.

Estos estudios colectivamente resaltan el papel multifacético de los receptores CB2, las moléculas relacionadas con el endocannabinoide y los fitocannabinoides en el tracto GI, ofreciendo posibles avenidas para intervenciones terapéuticas más allá de los objetivos tradicionales de los receptores cannabinoides.

Conclusión

La investigación sobre el papel del sistema endocannabinoide en el tracto gastrointestinal está arrojando luz sobre una red de interacciones compleja y multifacética. Mientras que los receptores CB1 y CB2 desempeñan papeles centrales en la regulación de la motilidad, la inflamación y el dolor, la exploración de las moléculas relacionadas con el endocannabinoide y los fitocannabinoides agrega capas intrigantes a esta historia.

Los receptores CB2, inicialmente conocidos por su participación en la inflamación, ahora se reconocen por su posible impacto en la modulación del dolor y la sensibilidad. Los hallazgos recientes sugieren que los agonistas de CB2 pueden tener un potencial como analgésicos en condiciones como la enfermedad inflamatoria del intestino.

Además, las moléculas relacionadas con el endocannabinoide, como la oleoiletanolamida (OEA), y los compuestos derivados de plantas, como el cannabidiol (CBD), demuestran efectos diversos en la motilidad y la inflamación. El potencial de la OEA para el control del peso y la saciedad es particularmente intrigante. El CBD, con su activación indirecta de los receptores CB1 y sus propiedades antiinflamatorias, tiene un gran potencial para una amplia gama de trastornos del GI.

La inclusión de fitocannabinoides como la salvinorina A (SA) subraya aún más la complejidad del sistema endocannabinoide. La acción de la SA en el tránsito del GI, que involucra tanto a los receptores KOR como a los CB1, sugiere posibilidades emocionantes para futuras investigaciones sobre la interacción entre receptores.

En este campo en rápida evolución, las posibles aplicaciones terapéuticas del sistema endocannabinoide en la salud gastrointestinal son vastas. Estos descubrimientos pueden conducir a tratamientos y intervenciones innovadoras para condiciones que van desde enfermedades inflamatorias del intestino hasta el control del dolor y la regulación del peso. A medida que seguimos desentrañando los misterios del sistema endocannabinoide del intestino, está claro que desarrollos emocionantes están por delante.